Auteurs : Paul Bastelica, Alexandre Matet, Antoine Rousseau.
Coordination : Marc Labetoulle
Revues sélectionnées :
Ophthalmology, JAMA Ophthalmology, IOVS, Progress in Retinal and Eye Research, Current Opinion in Ophthalmology, Survey of Ophthalmology, Journal of Cataract and Refractive Surgery, American Journal of Ophthalmology, British Journal of Ophthalmology, Retina, Acta Ophthalmologica, Cornea, Nature, Lancet, NEJM, Science.
Preserflo MicroShunt versus trabéculectomie : résultats à 2 ans d’une étude prospective multicentrique.
Le Preserflo MicroShunt (Santen, Osaka, Japon) est un tube faisant partie de la grande famille des MIBS (Micro-Invasive Bleb Surgery). Ce dispositif se place dans l’espace sous-ténonien, via une voie d’abord conjonctivale ab externo. Le diamètre limité de sa lumière (70 microns) et sa longueur de 8.5 mm garantissent, en théorie, la formation d’une bulle de filtration postérieure et un risque limité d’hypotonie. Cette chirurgie présente donc de nombreux avantages potentiels, associant une grande reproductibilité, une bonne efficacité sur la baisse de pression intraoculaire (PIO), et un profil de sécurité satisfaisant. Pourtant, une certaine méfiance s’est développée parmi les chirurgiens du glaucome au sujet de l’utilisation de ces nouveaux MIBS, eu égard à la survenue de complications graves avec certains dispositifs (hypotonie, fibrose conjonctivale, décompensation endothéliale…). Le MicroShunt offrant la possibilité d’une chirurgie filtrante « simplifiée », il est nécessaire de garantir son efficacité en comparaison avec les chirurgies filtrantes conventionnelles du glaucome, et d’évaluer sa sécurité au long cours, afin d’établir les indications de ce nouveau dispositif et sa place dans l’arsenal thérapeutique du glaucome.
C’est bien tout l’objectif de l’étude de Panarelli et al. parue dans Ophthalmology, qui expose les résultats à 2 ans de la seule étude comparative randomisée et multicentrique de grande envergure, comparant l’efficacité et la sécurité du MicroShunt par rapport à la trabéculectomie pour le traitement du glaucome primitif à angle ouvert (GPAO) non contrôlé par un traitement médical maximal. Cette étude prospective de non infériorité a été menée dans 24 centres américains et 5 centres européens. Des sujets âgés de 40 à 85 ans atteints de GPAO non contrôlé avec une PIO comprise entre 15 et 40mmHg sans antécédent de chirurgie filtrante, ont été inclus puis randomisés pour être opérés soit par trabéculectomie (voie d’abord limbique), soit par MicroShunt (randomisation déséquilibrée 1 pour 3 respectivement). Les deux procédures ont été réalisées de façon conventionnelle avec application sous-ténonienne de mitomycine C 0,2mg/mL pendant 2 minutes. Le critère de succès de la chirurgie était évalué à 24 mois, et était défini comme une réduction de plus de 20% de la PIO diurne moyenne à 2 ans (PIO mesurée à 9, 12 et 16 heures), sans augmentation du nombre de médicaments hypotonisants.
Au total, 395 patients opérés de MicroShunt et 132 de trabéculectomie ont été analysés. Les caractéristiques socio-démographiques et cliniques préopératoires (en particulier la sévérité du glaucome et la valeur de la PIO) n’étaient pas significativement différentes entre les deux groupes. Le taux de succès chirurgical à 2 ans était significativement plus important dans le groupe trabéculectomie par rapport au groupe MicroShunt (respectivement 64,4% versus 50,6%, p=0,005). Plus parlant, la PIO moyenne était plus basse dans le groupe trabéculectomie par rapport au groupe MicroShunt à partir du 3ème mois postopératoire et à chaque visite de suivi jusqu'à la fin de l'étude, avec une PIO moyenne oscillant autour de 14 mmHg dans le groupe MicroShunt et autour de 11 mmHg dans le groupe trabéculectomie. Autre résultat déterminant, la baisse du nombre de médicaments hypotonisants était moins importante dans le groupe Preserflo (-2,2 ; 0,9 ± 1,3 traitements à 12 mois) par rapport au groupe trabéculectomie ( -2,5 ; 0,4 ± 0,9 traitements à 12 mois). Le taux de réinterventions post-opératoires (incluant les lyses de fil pour les trabéculectomies, et les procédures chirurgicales) était plus élevé dans le groupe trabéculectomie (70,5% versus 55,4% dans le groupe Microshunt ; p<0.001), mais le taux de réinterventions chirurgicales (needlings, reprise de bulle, nouvelle chirurgie filtrante) était plus important dans le groupe MicroShunt (18,7% versus 10,6% dans le groupe trabéculectomie ; p=0,014). Le profil de sécurité des deux chirurgies évaluées étaient relativement semblables (absence de différence significative sur le taux de décollement choroïdien, de perte d’acuité visuelle, d’œdème de cornée, de fuite de la bulle de filtration, de ptosis ou de diplopie).
Compte tenu de la définition large de l’hypotonie dans cette étude (définition numérique : PIO < 6mmHg), il existait une grande incidence de cette complication dans les deux groupes (30,9% dans le groupe MicroShunt contre 51,1% dans le groupe trabéculectomie ; p<0.0001). À noter également qu’il n’existait pas de différence entre les deux groupes sur l’évolution de la densité cellulaire endothéliale cornéenne (-7,7 % dans le groupe MicroShunt ; -9,6 % dans le groupe trabéculectomie ; p=0,242).
En bref, en plus de ne pas valider le critère de non infériorité, le Preserflo Microshunt semble présenter des performances de baisses pressionnelles inférieures à la trabéculectomie, avec un taux de réinterventions chirurgicales plus important. Cette étude souligne l’efficacité de la chirurgie filtrante conventionnelle, qui, à la lumière de ces résultats, doit rester le traitement chirurgical du glaucome de première intention. Les données de cette étude sont tout de même rassurantes quant à la sécurité du dispositif, avec un risque d’hypotonie qui semble légèrement plus faible par rapport à la trabéculectomie, sans risque de décompensation endothéliale à 24 mois de la pose du tube.
De plus, il semblerait que l’efficacité pressionnelle du MicroShunt soit meilleure avec l’utilisation d’une mitomycine C plus concentrée que celle utilisée dans cette étude (notamment à 0,4mg/mL),1 ce qui a pu diminuer l’efficacité du dispositif. Les résultats d’efficacité et de sécurité à plus long terme nous donneront des éléments déterminants pour définir avec plus de certitudes la place du Preserflo MicroShunt dans nos pratiques chirurgicales, notamment chez les patients jeunes. Dans des cas bien choisis, en particulier chez les patients à risque d’hypotonie, âgés, ou en deuxième intention après l’échec d’une première chirurgie filtrante, le Preserflo MicroShunt pourrait, au regard des résultats de cette étude, constituer une réelle alternative à la trabéculectomie.
Panarelli JF, Moster MR, Garcia-Feijoo J, Flowers BE, Baker ND, Barnebey HS, Grover DS, Khatana AK, Lee B, Nguyen T, Stiles MC, Sadruddin O, Khaw PT; INN005 Study Group. Ab-Externo MicroShunt versus Trabeculectomy in Primary Open-Angle Glaucoma: Two-Year Results from a Randomized, Multicenter Study. Ophthalmology. 2024 Mar;131(3):266-276.
1- Schlenker MB, Armstrong JJ, De Francesco T, Ahmed IIK. All Consecutive Ab Externo SIBS Microshunt Implantations With Mitomycin C: One-Year Outcomes and Risk Factors for Failure. Am J Ophthalmol. 2023 Nov;255:125-140.
Reviewer : Paul Bastelica , thématique : glaucome, MIGS.
L’OCT angiographie rétinienne pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer
Le développement récent des techniques d’OCT angiographie (OCTA) a permis d’obtenir une cartographie précise des vaisseaux rétiniens in vivo de façon non invasive. La rétine neurosensorielle constituant une véritable extension du système nerveux central, l’analyse de ces vaisseaux par cette technologie non invasive et reproductible pourrait donner un aperçu indirect des altérations vasculaires cérébrales associées à de nombreuses pathologies, et ainsi, constituer une nouvelle stratégie diagnostique et pronostique de certaines maladies cérébrales. La maladie d’Alzheimer (MA) étant associée à des modifications indirectes de la vascularisation cérébrale, de nombreux travaux ont évalué les vaisseaux rétiniens en OCTA.1 Les résultats de ces études sont discordants, notamment du fait de la diversité des appareils utilisés et des méthodes d’analyses, mais aussi et surtout, des nombreux facteurs oculaires et systémiques associés à des modifications de la vascularisation rétinienne.
Dans cette étude de Xie et al. publiée dans le British Journal of Ophthalmology, les auteurs proposent d’évaluer les potentielles corrélations entre les paramètres microvasculaires rétiniens et la présence d’une MA ou d’une déficience cognitive légère (DCL, ou trouble cognitif léger, caractérisée par des signes cognitifs plus importants que ceux liés à l’âge, qui ne respectent pas les critères diagnostics de la MA) en s’aidant d’un logiciel reposant sur le deep learning permettant une analyse automatisée des images OCTA. Trois groupes de patients ont été inclus : des patients atteints de MA, des sujets atteints de DCL (dont le diagnostic a été posé par un neurologue expérimenté selon les critères internationaux en rigueur) et un groupe de patients témoins. Les patients atteints de neuropathie optique, de pathologie rétinienne, psychiatrique, infectieuse, métabolique, ou d’hypertension artérielle non contrôlée ont été exclus de l’analyse. Une acquisition de coupes OCTA maculaires a été réalisée chez tous les patients. Les images étaient ensuite exportées vers le logiciel qui segmentait les images et calculait automatiquement 12 paramètres vasculaires rétiniens (densité, tortuosité, orientation…) au sein du complexe vasculaire intermédiaire (étendu de la couche des fibres nerveuses rétiniennes, jusqu’à la plexiforme externe), divisé lui-même en complexes superficiels et profonds.
Au total, 145 sujets ont été inclus, dont 45 MA, 41 DCL et 59 témoins. La proportion de femmes était plus importante et le niveau socio-culturel était plus élevé dans le groupe MA par rapport aux autres groupes. En analyse multivariée, la présence d’une MA ou d’une DCL n’était associée à aucun des paramètres mesurés au sein du complexe vasculaire profond. Par contre, une diminution de la densité vasculaire, du nombre de bifurcations vasculaires, et du VFD (vascular fractal dimension, qui traduit la complexité géométrique de la vascularisation) dans le complexe vasculaire superficiel était significativement associée à la présence d’une DLC. Aucune corrélation avec la MA n’a été retrouvée pour les paramètres mesurés dans le complexe superficiel. Mais surtout, la présence d’une MA était associée à une diminution de la densité vasculaire et du nombre de bifurcations vasculaires dans l’ensemble du complexe vasculaire intermédiaire. Au sein de ce dernier, la DLC était associée à une diminution de la densité vasculaire, du nombre de bifurcations vasculaires, et du VFD ainsi qu’à une augmentation de la tortuosité vasculaire.
Il semblerait donc que la MA et la DLC soient associées à des modifications de l’architecture vasculaire rétinienne. Étant limitée par le nombre restreint de patients inclus, cette étude ne donne pas pour autant de grande certitude sur la possibilité d’exploiter ces corrélations pour le diagnostic et le suivi de ces troubles cognitifs. L’analyse des images OCTA est rendue particulièrement difficile par la reproductibilité modérée de la technique et la pluralité des facteurs confondant qui modifient d’une part, l’architecture même de la vascularisation rétinienne (avec en premier lieu la longueur axiale, non prise en compte dans cette étude),2 mais également l’hémodynamique au sein des vaisseaux rétiniens (en particulier les pressions intraoculaire et artérielle au moment de l’examen).3,4 Ces nombreux facteurs de confusion compliquent donc l’interprétation des paramètres obtenus en OCTA, plus particulièrement pour la détection des modifications de faibles amplitudes observées dans ces pathologies cérébrales. Afin de clarifier le potentiel de cette technique d’imagerie pour le diagnostic des maladies cérébrales, il faudra sans doute s’appuyer sur des cohortes plus larges de patients, avec des optimisations méthodologiques qui prendraient en compte une grande partie des paramètres pouvant modifier l’architecture et l’hémodynamique des vaisseaux rétiniens.
Xie J, Yi Q, Wu Y, et al. Deep segmentation of OCTA for evaluation and association of changes of retinal microvasculature with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. British Journal of Ophthalmology 2024;108:432-439.
1- López-Cuenca I, Salobrar-García E, Elvira-Hurtado L, Fernández-Albarral JA, Sánchez-Puebla L, Salazar JJ, Ramírez JM, Ramírez AI, de Hoz R. The Value of OCT and OCTA as Potential Biomarkers for Preclinical Alzheimer's Disease: A Review Study. Life (Basel). 2021 Jul 19;11(7):712.
2- Sampson DM, Gong P, An D, Menghini M, Hansen A, Mackey DA, Sampson DD, Chen FK. Axial Length Variation Impacts on Superficial Retinal Vessel Density and Foveal Avascular Zone Area Measurements Using Optical Coherence Tomography Angiography. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Jun 1;58(7):3065-3072.
3- Park CK, Lee K, Kim EW, Kim S, Lee SY, Kim CY, Seong GJ, Bae HW. Effect of systemic blood pressure on optical coherence tomography angiography in glaucoma patients. Eye (Lond). 2021 Jul;35(7):1967-1976.
4- Ashraf Khorasani M, A Garcia G, Anvari P, Habibi A, Ghasemizadeh S, Ghasemi Falavarjani K. Optical Coherence Tomography Angiography Findings after Acute Intraocular Pressure Elevation in Patients with Diabetes Mellitus versus Healthy Subjects. J Ophthalmic Vis Res. 2022 Aug 15;17(3):360-367.
Reviewer : Paul Bastelica , thématique : imagerie, rétine.
L’influence de la financiarisation de la médecine sur les dépenses de santé
Le private equity (ou capital investissement) est une forme d’investissement où des investisseurs achètent des parts d'entreprises qui ne sont pas cotées en bourse, dans le but de les développer et de les revendre plus tard à un prix plus élevé. Ils fournissent généralement un financement direct à ces entreprises en échange d'une participation dans celles-ci, et peuvent également jouer un rôle dans la stratégie de développement de ces dernières. Les fonds de private equity (PE) gèrent de l’argent d’investisseurs privés et/ou institutionnels sur des durées longues (plusieurs années au minimum).
L’implication des fonds de PE dans le domaine médical est de plus en plus forte. En ophtalmologie, ce phénomène reste limité. Un exemple en France est celui du groupe Point Vision, dont l’actionnaire majoritaire est devenu le fonds Abénex en 2018, puis le fonds Ares, en association avec BPI France1 en 2021, et dont la valorisation est passée de 50 à 200 millions d’euros dans l’intervalle.
La stratégie des fonds de PE repose, de façon très logique, sur une augmentation des profits et une diminution des coûts de fonctionnement, qui peuvent être générées par l'optimisation i) du nombre de patients, ii) du rendement par praticien (via le nombre et la valeur des actes), iii) de l’efficience de la structure (optimisation du temps médical, avec délégation des tâches de gestion, par exemple). Dans le cas particulier du système de santé des USA, les fonds de PE peuvent également optimiser les contrats d’assurance, voir influencer la typologie socio-économique des patients pris en charge2.
Les deux derniers numéros d’Ophthalmology abordent cette actualité dans un éditorial percutant2 et deux articles qui analysent l’influence sur les pratiques de soin de l’acquisition par des fonds de PE de centres ophtalmologiques. Le premier sur des structures non spécialisés (article de Braun et al., numéro de mars3), le second sur des structures spécialisées dans la prise en charge des pathologies de la rétine (article de Singh et al., numéro de février4).
L’étude de cohorte rétrospective de Braun et al. analysait les pratiques de 762 cliniciens dans 123 structures acquises par des fonds de PE et celles de 34 807 cliniciens dans 20 500 structures non-acquises sur la période 2017-2018, à l’aide des données issues de l’assurance sociale Medicare et d’une base de données spécifiquement dédiée aux structures d’ophtalmologie acquises par des fonds de PE. Les critères de jugement étaient étudiés par trimestre, et comprenaient notamment le nombre de patients pris en charge, le nombre d’injections intravitréennes (IVT), les médicaments utilisés pour ces dernières ainsi que les dépenses associées aux prestations des ophtalmologistes et des optométristes.
L’acquisition par un fond de PE entrainait une augmentation du nombre de patients pris en charge par optométriste de 24 %. Il n’y avait en revanche pas de différence concernant le nombre de patients vus par ophtalmologiste. Les dépenses par patients et les dépenses globales n’augmentaient pas significativement. Par ailleurs, les frais d’optométrie par patient et par trimestre (réfraction, dépistage, certains examens complémentaires) diminuaient de 5%. Le coût des IVT augmentaient de 25 % (certes, de façon non statistiquement significative), en raison d’une augmentation de 5 % du nombre d’IVT, mais surtout d’une augmentation de 74 % des IVT de ranibizumab et d’une diminution de 13% des IVT de bévacizumab après acquisition par les fonds de PE. A cet égard, il faut avoir à l’esprit que, comme en France, nos collègues américains n’ont pas de bénéfice financier direct à utiliser des médicaments plus coûteux. Par contre, pour les patients bénéficiant de l’assurance maladie, ce sont les ophtalmologistes qui achètent ces traitements, puis sont remboursés par Medicare en cas d’utilisation.
Bien que certains résultats ne soient pas statistiquement significatifs, les résultats de cette étude suggèrent que, sur la période étudiée, l'acquisition de structures par des fonds de PE n'a certes eu que peu ou pas d'effet sur les dépenses globales, mais a entrainé une augmentation significative du nombre de patients vus par optométriste ainsi que du nombre et de la proportion d’IVT coûteuses.
L’étude de Singh et al. était assez comparable dans sa méthodologie, mais ciblait des structures spécialisées dans la prise en charge des pathologies de la rétine. Les anti-VEGF couramment injectés (bevacizumab, aflibercept et ranibizumab), les procédures chirurgicales, les actes d’imagerie diagnostique, ainsi que le nombre de visites évaluation et de prise en charge étaient analysés. Les auteurs ont comparé les évolutions de ces 4 prestations entre 2016 et 2019 dans des centres acquis par des fonds de PE (N=82) ou non (contrôles, N=218). Un échantillon aléatoire de 20 % des données de Medicare a été utilisé pour l'analyse, comparant les 6 trimestres précédant l'acquisition aux 6 trimestres suivant l'acquisition. L'étude révélait tout d’abord que les centres acquis par des fonds étaient de plus grande taille (en termes de nombre de praticiens) que les centres contrôles. Par ailleurs, il existait là encore une augmentation significative de 22% des IVT d’anti-VEGF les plus coûteux (en particulier l’aflibercept) après acquisition. Les auteurs n'ont pu identifier aucun impact sur les autres prestations.
L’éditorial de Groth et Sternberg nous donne un éclairage sur certaines de ces modifications de pratique potentiellement coûteuses pour le système de soin, et dont à première vue on ne comprend pas le bénéfice pour les centres ophtalmologiques. En effet, si le remboursement des drogues coûteuses au praticien par Medicare est identique quel que soit le volume d’acte, les centres peuvent négocier des remises à l’achat des médicaments aux fabricants, et ainsi générer des bénéfices substantiels. Les résultats non significatifs sur certains aspects peuvent témoigner d’une période d’étude trop courte pour mettre en évidence des modifications profondes des comportements. Goth et Sternberg formulent également l’hypothèse que certains centres spécialisés n’ont pas attendu l’acquisition par des fonds de PE pour optimiser leur activité, et n’avaient donc pas une grosse marge de progression.
Ces résultats ne peuvent bien sûr pas du tout être transposés à notre système, bien trop différent du système nord-américain, mais ils incitent à une réflexion approfondie sur l’influence de ces nouveaux acteurs du système de santé sur nos pratiques.
1) https://capitalfinance.lesechos.fr/deals/lbo/ares-et-bpifrance-succedent-a-abenex-chez-point-vision-1354679
2) Groth SL, Sternberg P Jr. The unfolding story of private equity in ophthalmology. Ophthalmology. 2024 Feb;131(2):159-160.
3) Singh Y, Aderman CM, Song Z, Polsky D, Zhu JM. Increases in Medicare spending and use after private equity acquisition of retina practices. Ophthalmology. 2024 Feb;131(2):150-158.
4) Braun RT, Lelli GJ, Pandey A, Zhang M, Winebrake JP, Casalino LP. Association of private equity firm acquisition of ophthalmology practices with medicare spending and use of ophthalmology services. Ophthalmology. 2024 Mar;131(3):360-369. doi: 10.1016/j.ophtha.2023.09.029.
Reviewer: Antoine Rousseau, thématique : exercice médical.
Propanolol en prévention de la rétinopathie de la prématurité
La rétinopathie de la prématurité (ROP pour retinopathy of prematurity) est responsable de cécité chez près de 20 000 enfants par an dans le monde.
Sa physiopathologie comporte 2 phases : 1) une phase ischémique causée par une interruption du développement vasculaire rétinien, suivie 2) d'une phase de prolifération de néovaisseaux prérétiniens. Le développement de la vascularisation rétinienne normale débute in utero vers la 16e semaine de gestation, sous l'effet de l'hypoxie physiologique et de l'activation de la synthèse de VEGF. La naissance prématurée et l'exposition à un environnement riche en oxygène perturbent le développement vasculaire, et conduisent à initier la phase ischémique de la ROP. L'hypoxie qui en découle provoque le développement d'une néovascularisation pathologique, généralement vers la 33ème à la 34ème semaine. Si le pronostic des formes sévères de ROP a été révolutionné par les injections intravitréennes (IVT) d’anti-VEGF et la photocoagulation rétinienne (PPR), ces traitements sont lourds à mettre en place et ne suffisent pas toujours à prévenir le développement de complications.
Les récepteurs adrénergiques modulent les niveaux de VEGF. Le propranolol, un bloqueur non sélectif des récepteurs adrénergiques β, inhibe l'excitation sympathique et la libération de catécholamines, affectant ainsi l'angiogenèse. Cette propriété, à l’origine de l’efficacité du propanolol pour le traitement des hémangiomes infantiles, a incité de nombreuses équipes à évaluer l’effet de ce dernier sur la ROP par voie orale. A noter que des séries rétrospectives de petite taille ont également évalué l’utilisation de ce dernier par voie topique sous la forme de collyre.
L’absence de consensus, la variabilité des posologies et des résultats rapportés ont incité Shafique et al. à conduire une méta-analyse des données disponibles sur le sujet.
Au total, 3464 articles, publiés jusqu’en mai 2023, ont été identifiés. Après évaluation de manière systématique, selon les recommandations méthodologiques les plus strictes pour la réalisation de méta-analyses, 8 essais et études observationnelles dans lesquels le propanolol par voie orale était utilisé pour prévenir le développement d’une ROP sévère (stade ≥3 ou nécessitant un traitement) ont été inclus.
Le traitement par propranolol - dont les indications n’étaient pas homogènes selon les études - était associé à une diminution du risque de développement d’une ROP sévère par rapport à d'autres thérapies ou groupes témoins, avec un odds ratio (OR) global de 0,59 (IC à 95 % = 0,42 - 0,82 ; P = 0,002). Plus précisément, l’OR pour le développement d’une maladie « plus » était de 0,42 (IC à 95 % = 0,23 - 0,78 ; P = 0,006), il était de 0,48 pour le recours à la PPR (IC à 95 % = 0,31 - 0,74 ; P = 0,001), et de 0,43 pour le recours aux IVT d’anti-VEGF (IC à 95 % = 0,24 - 0,74 ; P = 0,003).
Les résultats de cette méta-analyse confirment qu’un traitement préventif par propranolol par voie orale chez les nouveau-nés prématurés, prévient efficacement le développement d’une ROP sévère. Il reste désormais la tâche difficile de définir plus précisément les indications et les posologies optimales de ce traitement, et la gestion de la iatrogénie potentielle chez ces patients particulièrement fragiles.
Shafique MA, Haseeb A, Uddin MMN, Asghar B, Chaudhry ER, Raqib MA, Ali SMS, Mustafa MS. Effectiveness of propranolol in preventing severe retinopathy of prematurity: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Am J Ophthalmol. 2024 Mar;259:141-150.
Reviewer: Antoine Rousseau, thématique : pédiatrie
Immunothérapie bi-spécifique par tebentafusp : un espoir pour le mélanome uvéal métastatique
Le mélanome uvéal, qui représente environ 600 nouveaux cas par an France, est associé dans près de la moitié des cas à une évolution métastatique. Les premières métastases sont le plus souvent hépatiques, et la survie médiane sans traitement est de moins d’un an. Jusqu’à récemment, aucun traitement existant n’avait démontré de clair bénéfice pour contrôler la maladie métastatique, malgré les progrès récents des thérapies anti-cancéreuses, notamment dans le mélanome cutané.1 Le profil génomique du mélanome uvéal est différent, car au contraire du mélanome cutané, il présente une charge mutationnelle très faible,2 ce qui le rend très peu sensible aux immunothérapies.
Néanmoins, une immunothérapie dite « bi-spécifique », le tebentafusp (Kimmtrak®, Immunocore, Royaume-Uni), a été développée spécifiquement pour le mélanome uvéal métastatique. Il s’agit d’une avancée majeure car c’est la première fois dans l’histoire de cette maladie qu’un traitement montre un bénéfice en terme de survie globale. Son principe repose sur deux sites de reconnaissance, l’un se liant à une glycoprotéine spécifique des mélanocytes (gp100), lorsqu’elle est exposée par une molécule HLA présentatrice d’antigène ; l’autre activant les lymphocytes T via une liaison à leur récepteur CD3, afin d’activer le système immunitaire contre ces mélanocytes. Le design de la molécule est limité par le choix du sous-type HLA reconnu (HLA-A*02:01) présent uniquement chez 45% des individus. Seuls 45% des patients en progression métastatique seront donc éligibles, et un typage HLA est donc désormais effectué immédiatement après le diagnostic pour identifier au plus vite les bons candidats.
Les résultats d’une grande étude de Phase III randomisée 2 :1, étudiant le bénéfice et les complications du tebentafusp versus une molécule au choix de l’investigateur, viennent d’être rapportées dans le prestigieux New England Journal of Medicine. Plus précisément, 252 patients ont reçu du tebentafusp, en perfusion intraveineuse hebdomadaire, et 126 patients du pembrolizumab, ipilimumab, ou dacarbazine, considérés comme les 3 meilleures alternatives à la date de l’étude. Les résultats à 3 ans confirment l’analyse intérimaire3 qui avait montré la supériorité du tebentafusp en termes de survie globale médiane, établie à 21,6 mois versus 16,9 mois pour les patients contrôles recevant l’un des 3 autres médicaments (HR pour la mortalité 0,68 [IC95= 0,54-0,87]). Le pourcentage de patients survivant était de 72% à 1 an et 27% à 3 ans dans le groupe tebentafusp, contre 60% et 18% dans le groupe contrôle. La survie médiane sans progression, un indicateur très utilisé en oncologie, était toutefois modeste, à 3,4 mois dans le groupe tebentafusp contre 2,9 mois dans le groupe contrôle. Enfin, 11% des patients sous tebentafusp conservaient à 3 ans une réponse objective à l’imagerie par scanner thoraco-abdomino-pelvien et IRM hépatique, versus 5% parmi les contrôles.
Enfin, il a été observé une meilleure réponse au tebentafusp dans un sous-groupe de patients qui présentaient un ADN tumoral circulant initialement indétectable, reflétant une faible masse tumorale globale. La survie globale était également meilleure chez les patients sous tebentafusp qui ont négativé l’ADN tumoral circulant après 9 semaines de traitement (29,6 mois versus 10,2 mois). Ces données confirment l’intérêt grandissant de l’ADN tumoral circulant comme biomarqueur pronostic en oncologie.
Concernant la tolérance du tebentafusp, les données préliminaires avaient révélé une réaction inflammatoire importante à l’initiation du traitement, liée une activation cytokinique induite, nécessitant une surveillance rapprochée des patients. Cette étude prolongée retrouve ces effets indésirables : rash cutané (83%), fièvre (76%), prurit (70%), et hypotension (38%) étant les plus fréquents. Néanmoins, seuls 2% des patients sous tebentafusp ont dû interrompre le traitement, contre 5% des patients contrôles. Cette activation cytokinique justifie l’administration du tebentafusp au sein d’un service d’oncologie attentif à ces réactions, désormais bien connues.
En résumé, cette étude confirme que cette nouvelle immunothérapie bispécifique a entrouvert des perspectives pour les patients atteints de mélanome uvéal métastatique. Des progrès sont encore à réaliser, notamment pour les patients non porteurs du HLA-A*02:01 chez qui le médicament n’est pas efficace. Mais également pour prévenir les métastases, peut-être traitées à un stade trop tardif lorsqu’elles sont macroscopiquement visibles en imagerie. Pour cela, un essai randomisé multicentrique européen4 sera lancé prochainement pour proposer un traitement adjuvant sur 6 mois par tebentafusp, immédiatement après le traitement du mélanome uvéal oculaire par protonthérapie ou énucléation, dans le but de traiter des micrométastases débutantes.
1 Huang AC, Zappasodi R. A decade of checkpoint blockade immunotherapy in melanoma: understanding the molecular basis for immune sensitivity and resistance. Nat Immunol. 2022
2 Smit KN, Jager MJ, de Klein A, Kiliҫ E. Uveal melanoma: Towards a molecular understanding. Prog Retin Eye Res. 2020.
3 Nathan P, Hassel JC, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021
4 EORTC And Immunocore Are Collaborating To Launch The ATOM Clinical Trial Of Tebentafusp In Adjuvant Uveal Melanoma 2024 - EORTC
https://www.eortc.org/blog/2023/11/07/launch-of-the-atom-clinical-trial/
Hassel J, Piperno-Neumann S et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma, New England Journal of Medicine, Dec 2023
Reviewer: Alexandre Matet, thématiques : tumeurs oculaires, oncologie
Alerte au risque de DMLA parmi les pilotes! Résultats d’une étude épidémiologique dans l’armée de l’air sud-coréenne
Une équipe d’ophtalmologistes du Centre de médecine aérospatiale de Séoul a étudié la prévalence des signes de DMLA et leurs facteurs de risque parmi les pilotes de l’armée de l’air sud-coréenne. Si l’âge, le tabagisme, et certaines prédispositions génétiques sont des facteurs de risques bien démontrés, de nombreux autres facteurs de risque de la DMLA sont controversés, comme l’alcool, les facteurs de risque cardiovasculaire, la sédentarité, et l’exposition solaire.1
Afin d’explorer ce dernier facteur, les auteurs ont étudié une population de pilotes, par définition exposés à des niveaux de lumière solaire plus importants que la population générale. Il s’agissait ici d’évaluer l’exposition aux UVA et UVB, plus importants aux altitudes de vol qu’au niveau du sol, et pas aux radiations solaires de particules, qui elles sont bien détournées par le champ magnétique terrestre et ne sont rencontrés à des niveaux délétères qu’en vol spatial. Une étude de la Federal Aviation Authority nord-américaine2 avait déterminé que les matériaux composant les pare-brise ou les verrières des cockpits arrêtent bien les UV-B (transmission < 1%) mais pas les UV-A (transmission pouvant atteindre 50%). De plus, cette transmission est plus élevée pour les pare-brise en verre, qui composent la majorité des aéronefs dont ceux étudiés dans cette série (avion de chasse, avion de transport, hélicoptère), par rapport aux vitres à base de plastiques.
Une des principales qualités de ce type d’étude émanant d’un centre de médecine militaire est sa rigueur : très peu de données étaient manquantes puisque les pilotes passent une visite médicale systématique tous les 2 ans, et que leurs données médicales, ainsi que leurs heures de vol et type d’appareil, étaient accessibles aux investigateurs. Les photographies du fond d’œil recueillis à chaque visite ont été analysés pour analyser des signes de DMLA classés en légère, intermédiaire ou avancée en fonction de la présence d’altérations pigmentaires, de drusens, de zones d’atrophies, et de néovaisseaux (selon la Clinical Classification of AMD, Macular Research Classifiction Committee).
Un total de 2781 pilotes ont été inclus dans l’étude. Leur âge médian était de 36 ans, avec la distribution suivante : <30 ans (n=824), 30-39 ans (n=1188), 40-49 ans (n=451), 50-59 ans (n=310), >60 ans (n=8).
Globalement, des signes de DMLA ont été détectés chez 12,9% de ces pilotes : 10,3% présentaient des signes de DMLA précoce, 2,5% des signes de DMLA intermédiaire et 0,1% des signes de DMLA avancée. Cette prévalence augmentait avec l’âge, et particulièrement à partir de 50 ans, avec des signes observés chez 11% des 30-39 ans, 18% des 40-49 ans, mais chez 35% des 50-59 ans et 63% des >60 ans. Il est préoccupant d’observer un taux déjà élevé d’atteinte chez les pilotes avant 50 ans. Ces taux étaient plus du double de ceux observés dans deux études sur des populations générale coréenne et chinoise, utilisant un système de classement identique, et retrouvant un taux de DMLA après 50 ans d’environ 15%.
Cette prévalence était clairement corrélée aux heures de vol effectuées par chaque pilote, facteur lui-même corrélé à l’âge donc possible facteur de confusion : 9% (<2000 heures de vol), 23% (2000-4000 heures), 51% (4000-6000 heures) et 100% (>6000 heures).
Une analyse multivariée a été effectuée pour identifier les potentiels facteurs de risque associés au développement de ces signes de DMLA, quels que soient le stade et l’âge. Les facteurs identifiés étaient l’âge avancé, le tabagisme, un niveau élevé de LDL-cholestérol (avec un effet modéré), le nombre cumulé d’heures de vol, et le type d’appareil. Ce dernier facteur est particulièrement intéressant, car le risque était plus élevé pour les avions de chasse, suivis par les avions de transport, puis les hélicoptères. Ce niveau de risque est directement corrélé à l’altitude de croisière de ces appareils, de respectivement 50 000 pieds (15 km), 35 000 pieds (10 km, comme les avions de ligne civils) et 10 000 pieds (3 km). Or les radiations UV augmentent d’environ 10% par km d’altitude, exposant donc les pilotes des avions de chasse à des niveaux supérieurs, suivis par les avions de transport puis ceux d’hélicoptères. Cet effet est possiblement exacerbé par la forme des cockpits, les avions de chasse étant équipés d’une verrière panoramique, laissant pénétrer une bien plus grande quantité de lumière que les pare-brise des autres types d’appareils.
Ces résultats concordent avec ceux d’une étude sur les niveaux d’exposition lumineuse oculaire des pilotes civils.3 Ils concordent également avec plusieurs études dermatologiques ayant montré une prévalence supérieure du mélanome cutané, autre pathologie liée aux UV-A, chez les pilotes et les personnels navigants, chez qui ce risque est le double de celui de la population générale.4
Parmi les limitations de cette étude, on peut regretter que les pilotes n’aient pas bénéficié d’un OCT systématique (réalisé uniquement en cas d’anomalie maculaire au FO), et que cet examen essentiel au diagnostic et à la catégorisation de la DMLA n’ait pas été analysé par les auteurs. De plus, la prévalence de la DMLA parmi les classes d’âge supérieures a pu être sous-estimée car il est probable que des pilotes ayant une altération maculaire prononcée, avec un scotome central, aient été retirés du service actif et donc non inclus dans l’étude.
Concernant les autres pathologies induites par les UV chez les pilotes, des cataractes plus précoces ont été rapportées par plusieurs séries indépendantes sur le personnel civil.5,6
Des études épidémiologiques similaires sur les anomalies rétiniennes devront être menées sur les pilotes de ligne et personnel navigant civil, ainsi que chez les passagers aériens fréquents. Le vol régulier pourrait ainsi être reconnu comme un facteur de risque de DMLA.
L’ensemble de ces observations devraient faire renforcer les mesures de filtrage des UV dans les matériaux composant les cockpits et hublots des appareils civils et militaires, ainsi que le port de lunettes adaptées par les équipages en vol.7
1 Modenese A, Gobba F. Macular degeneration and occupational risk factors: a systematic review. Int Arch Occup Environ Health. 2019
2 Nakagawara VB, Montgomery RW, Marshall WJ. Optical Radiation Transmittance of Aircraft Windscreens and Pilot Vision. Washington, DC: Federal Aviation Administration. 2007
3 Chorley AC, Baczynska KA, Benwell MJ, et al. Occupational ocular UV exposure in civilian aircrew. Aerosp Med Hum Perform. 2016
4 Sanlorenzo M, Wehner MR, Linos E, et al. The risk of melanoma in airline pilots and cabin crew: a meta-analysis. JAMA Dermatol. 2015
5 Kagami S, Bradshaw SE, Fukumoto M, Tsukui I. Cataracts in airline pilots: prevalence and aeromedical considerations in Japan. Aviat Space Environ Med. 2009
6 Rafnsson V, Olafsdottir E, Hrafnkelsson J, Sasaki H, Arnarsson A, Jonasson F. Cosmic radiation increases the risk of nuclear cataract in airline pilots: a population-based case-control study. Arch Ophthalmol. 2005
7 Chorley AC, Evans BJ, Benwell MJ. Civilian pilot exposure to ultraviolet and blue light and pilot use of sunglasses. Aviat Space Environ Med. 2011
Reviewer: Alexandre Matet, thématiques : rétine médicale, épidémiologie, aéronautique